林小平
●教授、医学博士、主任医师
●医院全军呼吸及过敏疾病诊治中心
●瑞典哥德堡大学临床免疫、变态反应研究中心客座教授
●世界变态反应学会（WAO）会员
●欧洲变态反应与临床免疫学会（EAACI）会员
●中国医促会过敏科学分会副主任委员
●中国卫生信息学会名医联盟理事
●中国预防医学会过敏病预防与控制专业委员会顾问
●中华医学会变态反应学分会原副主任委员
●辽宁医学会变态反应学分会原主任委员
●全军呼吸专业委员会变态反应学组原组长
●中华临床免疫与变态反应杂志常务编委
●AAIR(AllergyAsthmaandImmunologyReseach)editor
●（变态反应，哮喘和免疫学研究）国际杂志编委
●发表SCI文章17篇、核心期刊论著90余篇
●参编专著9部（主编1部，副主编3部）
●军队科技进步奖二、三等奖9项
●辽宁省省科技成果奖一、二等奖3项
●从事过敏性疾病专科的临床医、教、研工作35年
●为军、内外著名的过敏性疾病专家
专家观点EAACI过敏原免疫治疗指南：过敏性哮喘的解读变应原免疫治疗（AllergenImmunotherapy，AIT）用于治疗过敏性疾病已逾多年。尽管大量临床证据证实了AIT的疗效和安全性，然而目前AIT仍未充分应用于过敏性哮喘的治疗。AIT是迄今唯一一种可通过诱导过敏原特异性免疫耐受而改变过敏性疾病病程的治疗方法，因而，对于如何应用AIT治疗过敏性哮喘达成广泛共识至关重要。
年EAACI制定了临床实践指南，旨在为AIT治疗过敏性哮喘提供相关循证建议，其指导方针由多学科专家工作组根据“指南评价、研究与评估（AppraisalofGuidelines,ResearchandEvaluation，AGREE）II框架”制定，针对现有证据进行系统综述并制定上述基于证据的临床推荐。
过敏性哮喘的AIT是指定期反复给予患者变应原疫苗，以调节机体的免疫反应，其目的是为了减轻临床症状和减少对症药物使用，并预防新的致敏。AIT有时也被称为变应原特异性免疫治疗、脱敏或减敏治疗，目前临床应用的治疗方法主要为皮下免疫治疗（subcutaneous immunotherapy,SCIT）和舌下免疫治疗（sublingualimmunotherapy,SLIT）
AIT应整合到哮喘管理的总体框架中，旨在减轻症状、改善生活质量（QoL）、降低未来哮喘急性发作的频率，改善肺功能（包括气道高反应性AHR）和减少对药物的不良反应（类固醇和β-2受体激动剂）。更有效的AIT策略包括新型制剂、佐剂和替代的给药途径正在研发中。
一、AIT在哮喘的适应证和禁忌证AIT的适应证：
经药物控制的轻、中度哮喘；
经药物控制的轻、中度哮喘伴鼻炎；
经药物控制的轻、中度哮喘伴特异性皮炎。
AIT的禁忌证：
严重的或未控制的哮喘；
妊娠者不宜开始AIT，但可继续AIT；
自身免疫性疾病活动期；
肿瘤病人；
正在使用β受体阻滞剂和ACE抑制剂的哮喘病人；
免疫缺陷病、感染活动期、糖尿病、炎症型肠病（IBD）、胃溃疡等；
严重心血管疾病。
二、AIT在哮喘治疗的有效性及安全性AIT的有效性：
明显减轻哮喘症状；
减少哮喘用药需求（尤其减少吸入类固醇和β-2受体激动剂的用量）及对药物的不良反应；
控制哮喘急性发作；
改善肺功能；
降低特异性气道高反应性（AHR）；
提高生活质量。
AIT的安全性:
AIT在良好控制儿童和成人过敏性哮喘是一种安全的治疗方法。
儿童和成人的AIT中，SCIT和SLIT均可出现低风险的全身和局部的不良反应；
严重的或未控制的哮喘是引起非致死性和致死性不良反应的主要独立风险因素；
过敏性哮喘AIT时，风险管理的推荐：由培训的保健专业人员（Healthcareprofessional,HCP）监管、评估和及时处理发生全身过敏反应的病人。对SCIT和SLIT的病人，注射前或第一次舌下滴药前评估病人当前的健康状况（是否存在未控制的哮喘或过敏症状的发作）决定是否给予AIT。注射或第一次滴药后至少观察30分钟。
教育患者如何识别不良反应、如何使用自动肾上腺素笔、及时报告HCP进行不良反应救治。
三、AIT在过敏性哮喘的临床推荐一般性推荐：
根据目前的证据，推荐SCIT和SLIT应用于药物控制良好的轻-中度的过敏性哮喘患者。AIT应整合在哮喘的管理中，有助于减轻哮喘症状、改善生活质量、降低哮喘发作风险、改善肺功能（包括AHR）、减少药物副作用（激素和β-2受体激动剂）。应用AIT之前，其效果和潜在风险应跟病人阐述清楚并征得病人同意。
AIT治疗1年后没有临床疗效应该停止。（证据级别IV，推荐等级D；是基于单项研究数量、样本量或质量）。停药决定取决于暴露于变应原的频率和持续时间。
AIT减轻哮喘症状和用药的临床推荐：
AIT实施中能明显减轻哮喘症状和减少用药。SCIT比SLIT更具有价值的证据。
目前尚没有足够的证据支持停止AIT后仍有持续减轻症状、减少用药或降低症状与药物综合评分。
AIT控制哮喘症状并降低长期风险的临床推荐：
AIT对哮喘控制和急性发作影响不一致，尚没有关于哮喘控制和发作的持续作用的证据。因此不能推荐SCIT。然而年Allergy杂志的一项来自中国的研究显示：一年的SCIT治疗，可以显著减轻哮喘患者的症状和降低药物的使用剂量。同时哮喘的自我症状评分有很大改善1。（WangH,etal,Adouble-blind,placebo-controlledstudyofhousedustmiteimmunotherapyinChineseasthmaticpatients.Allergy.;61(2):-7.）另外一篇研究也证实SCIT：在患有过敏性哮喘的人群中，SCIT组的SMS评分降低，以及改善过敏原特异性和非特异性的气道高反应性2。（AbramsonMJ,puyRMwenierJM.Injectionallergenimmunotherapyforasthma.CochranedatabaseSystRev:CD.
屋尘螨（HDM）的SLIT对哮喘控制和减少哮喘发作分别为轻度和中度证据。
EAACI系统综述和其他研究显示AIT对小气道的改善有显著作用。
SCIT可用于降低抗原特异性AHR和提高生活质量协同治疗过敏性哮喘的选择。而SLIT尚缺乏足够的证据。
四、特殊的考虑多重致敏患者，混合抗原和多种疫苗：
过敏性哮喘病人大部分为多重致敏。然而，多重致敏并不意味着所有的致敏性都具临床的特征。相反，美国采用多种或大部分致敏抗原疫苗AIT证明多种致敏病人对混合型抗原是有效的。
根据哮喘病人过敏原的致敏程度推荐单一变应原和多种变应原免疫治疗。
如果使用混合变应原的AIT产品，要求高效、安全、标准化产品、并记录主要抗原的滴度。
系统回顾中不包括的变应原和少见变应原：
推荐豚草SCIT和SLIT应用于鼻炎伴有季节性哮喘或不伴有哮喘的病人。
对于狗牙草，蟑螂，试验动物（鼠，大鼠，兔），或乳胶AIT没有足够的证据推荐。
重组变应原治疗过敏性哮喘（AIT）：
过敏性气道炎症的小鼠模型研究提供了重要的依据。如：小鼠桦树过敏性哮喘，用SLIT重组变应原桦树Betv1a和用低变应原重组变应原Betv1B2经皮免疫治疗可抑制肺炎症反应。如：抑制Eos细胞募集，Th2细胞因子水平和AHR。
一些有关应用人重组桦树变应原治疗哮喘研究尚未发表。今后重组变应原需集中在特异性致敏的哮喘病人。
根据目前的证据，对于过敏性哮喘不能推荐应用重组变应原AIT。
季节前与持续治疗：
SLIT的季节前或持续治疗的前瞻性、随机、双盲、对照研究2年，儿童草花粉过敏性哮喘伴鼻炎的儿童患者都有效，并减少联合SMS评分和次要终点指标（用药、眼部和哮喘）评分。
结论：根据目前的证据，对于过敏性哮喘在季节前或持续性AIT的推荐程度上无差异。
AIT在哮喘治疗中的新佐剂和选择途径：
近几年新的佐剂和AIT治疗途径选择引起高度重视。
新佐剂：Toll样受体激动剂（Toll-likereceptoragonists,TLRs,)、病毒样微粒（Viral-likeparticles,VPLs,)、1,25-二羟基维生素D3(1,25-dihydroxyvitaminD3)。新佐剂在哮喘的AIT应用中是否将增加其有效性、安全性和病人的依从性仍需进一步的临床试验研究。
AIT的途径选择：淋巴结内、经皮注射途径。
AIT与生物学治疗的结合：
SCIT与抗-IgE单抗（Omalizumab，奥马株单抗)联合治疗过敏性哮喘。临床研究证明联合治疗比单一SCIT更有效、更安全、明显控制哮喘发作和提高生活质量。
SCIT与抗白细胞介素-4（anti-IL-4）联合治疗应用于草花粉过敏性鼻炎，可以减少抗原特异性IL-4产生细胞的数量。
激发试验对AIT哮喘病人进行疗效评估：
用乙酰甲胆碱或组胺进行非特异性支气管激发试验和抗原特异性激发试验是确定气道高反应的主要手段。在AIT临床试验中，用抗原激发试验（猫、尘螨和草花粉）作为入组标准或测定AIT疗效的标准，但其缺点是不能反应自然暴露的致敏原。故不推荐激发试验作为评估AIT疗效的手段。
生物学指标和哮喘的AIT：
体内检测指标(Invivo)：SPT（皮肤点刺试验）、NAPT（鼻激发试验）、CAPT（结膜激发试验）、BAPT（支气管激发试验）
体外检测指标（Invitro）：sIgE、sIgG1、sIgG4、sIgA、sIgE/tIgE比值。
基于目前的证据，仅推荐sIgE作为AIT的生物学指标。
哮喘的吸入激素（ICS）与非ICS：
没有证据说明ICS可以影响AIT的结果，然而ICS应作为哮喘的一线控制用药确保AIT的最大安全性。
AIT在过敏性哮喘伴其它过敏症：
过敏性哮喘伴过敏性鼻炎、过敏性哮喘伴特异性皮炎、过敏性哮喘伴食物过敏。
AIT在控制良好的过敏性哮喘伴过敏性鼻炎的疗效证据水平为A（强推荐）。而过敏性哮喘伴特异性皮炎、过敏性哮喘伴食物过敏的证据水平分别为IV和D（均不推荐为AIT的禁忌证）。
五、AIT的临床治疗评估参数哮喘症状评分
哮喘用药评分（评估降级减少控制用药的情况）
肺功能改善情况
哮喘发作的次数
除了症状和药物评分外，肺功能、哮喘发作的次数和减少控制药物的需求应该作为评估疗效的主要终点指标。
六、AIT在哮喘管理的定位：AIT的应用并不会干扰或替代各种哮喘指南所推荐哮喘的药物治疗；
AIT的应用有助于哮喘降级治疗后得到很好控制、降低哮喘发作的风险和降低药物相关的副作用；
AIT与生物靶向辅助治疗能尽早取得预防和修饰疾病的作用；
不同的哮喘亚型早期或轻中度哮喘应用AIT，长期严重哮喘病人（在药物控制下）AIT联合生物靶向治疗；
在真实生活中很难有效的避免过敏原，而AIT可对常见的过敏原产生免疫耐受的作用。
七、AIT的展望指南的主要目的是根据AIT有效性和安全性的证据，为哮喘病人推荐AIT,但仍存在某些模糊认识。以下几方面的重要问题为今后值得探讨的：
克服影响AIT推广实施的主要问题。认知的不足、有限的专业护理、报销政策、疗程长、疗效和安全性不尽满意是阻碍和限制AIT应用的主要原因。在全球哮喘病人中，符合AIT的哮喘患者仅有不到10%的病人进行了AIT；
AIT在哮喘治疗的临床重要性无可质疑。然而，根据疾病的程度、年龄组、合并疾病、致敏类型等制定确切的适应证和禁忌证是至关重要的；
在处方、疗效和安全性方面还有待进一步的改进；
基于分子和内型过敏性哮喘的诊断将有助于病人对AIT的选择；
持续监测AIT的临床证据对于提高和理解制定的共识报告是必要的。通过协调、宣传和执行最佳的AIT实践，为病人提供最合适的治疗。
免疫学和生物工程的发展。如：抗原蛋白克隆和基因工程的应用，使新疫苗的应用增加了AIT的安全性和有效性。
实施AIT的新途径。如：淋巴结内、经皮注射。然而，证据的质量水平不同，进一步的实验动物模型、验证临床研究及大规模、多中心临床研究是未来需要的。
附一、“AIT在过敏性哮喘治疗中的关键点”：
什么时候应该考虑采用AIT治疗哮喘？药物治疗下得到良好控制的哮喘，且其相关临床致敏性已证实。
预期疗效如何？降低症状和用药评分、改善生活质量、在哮喘控制良好的降级治疗中，维持类固醇的最佳剂量。减少哮喘急性发作的风险、改善肺功能和降低气道高反应性的临床疗效。
应该使用什么的AIT产品？具有疗效验明的优质疫苗，例如屋尘螨、草和树。
应该使用哪种给药途径？SCIT和SLIT均可以。可根据患者的意愿、治疗费用和依从性选择其中一种。
AIT如何整合入哮喘的诊疗常规？目前WAO提出AIT作为精准治疗的典范，应该作为哮喘控制治疗的另一种方法。
结论：该指南将最科学的证据与专家评价相结合，旨在过敏性哮喘实施AIT中，为所有利益相关者提供应用资源（包括病人、健康护理专职人员，权威机构和生产部门）。
这一系统综述和专家共识提供了充分的加强AIT在哮喘治疗中应用的基本原理，并希望今后在AIT领域里，科学地设计临床研究和转化医学研究。
参考文献［１］WangH,etal,Adouble-blind,placebo-controlledstudyofhousedustmiteimmunotherapyinChineseasthmaticpatients.Allergy.;61(2):-7.［2］AbramsonMJ,puyRMwenierJM.Injectionallergenimmunotherapyforasthma.CochranedatabaseSystRev:CD.
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