急性肺损伤（acutelunginjury，ALI）是指机体遭受严重感染、创伤、休克、以及有害气体吸入等多种因素打击后，出现弥漫性肺泡—毛细血管膜损伤所致肺水肿和肺不张等病理特征，临床表现为呼吸窘迫和顽固性低氧血症等。急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）是急性肺损伤的严重形式。自年美国科罗拉多大学Ashbaugh等在Lancet杂志首先报道成人急性呼吸窘迫（acuterespiratorydistressinadult）以来，ARDS的命名和定义也逐步地规范，对ALI和ARDS的本质和发病机制有了较为深刻的认识，并提出了ALI/ARDS临床诊断标准和治疗原则，临床诊疗水平（如呼吸机支持治疗）有所提高，但病死率依然居高不下。ALI和ARDS是临床各个科室均可见到的急危重症，由于ALI/ARDS的病因及发病机制错综复杂、致病环节众多、病死率高，严重威胁重症患者的生存质量甚至影响其生命，现已成为临床危重病学研究的热点和难点。
第一部分ALI/ARDS的概述与分子机制
ALI和ARDS是以弥漫性肺细胞损伤为基础，以肺血管损伤所致的肺水肿和肺组织炎性细胞浸润为其病理特征，临床上以严重的低氧血症、弥漫性肺浸润和肺水肿为主要特征。部分患者最终将会形成急性呼吸窘迫综合征，造成机体不可逆的急性呼吸功能衰竭和多器官功能障碍。ALI和ARDS发病危险因素可以是来自肺的直接损伤，也可以是肺外因素通过全身性炎性反应对肺产生的间接损伤，若同时具有两种或三种危险因素，ARDS发病率显著高于具有一种易患因素时。危险因素存在时间越久，ARDS发生率就越高，危险因素发生于24h、48h和72h时，患病率分别为76％、85％和93％，因此有必要从多方面、多角度深入探究ALI/ARDS的发病机制，以期找到更为有效的治疗途径。
1ALI/ARDS的分子机制
ALI/ARDS发病机制错综复杂，迄今尚未完全阐明。目前针对ALI/ARDS发病机理的研究主要是围绕其病理特征即肺水肿的形成和肺组织炎症的发生和调控。
1.1肺水肿的形成
目前认为ALI是以急性肺水肿为重要特征的一种临床综合征，其基本病理生理改变是肺泡上皮和肺毛细血管内皮通透性增加所致的非心源性肺水肿。由于肺泡水肿、肺泡塌陷导致严重通气/血流比例失调，特别是肺内分流明显增加，从而产生严重的低氧血症。肺血管痉挛和肺微小血栓形成引发肺动脉高压。现在普遍认为急性肺损伤时发生肺水肿一方面是由于肺微血管内皮细胞活化/损伤，局部毛细血管通透性增加，促进富含蛋白质的血浆渗出，导致组织水“肿”；另一方面水通道蛋白的数量和功能的异常也是急性肺损伤时肺水肿形成的一个重要因素。
肺泡内液体清除方式主要有两种：被动转运和主动转运，以主动转运为主。肺泡上皮的钠水主动转运系统主要由钠离子通道、Na+-K+-ATP酶和水通道组成。水通道蛋白是一族广泛存在于原核和真核生物细胞膜上的选择性高效转运水分子的同源蛋白质大家族的总称，它在液体转运和某些腺体分泌方面具有重要作用。在哺乳动物体内已被确认的有13种水通道蛋白（AQP-0~AQP-12），分布于肺组织中的水通道蛋白有6种（AQP-1、AQP-3、AQP-4、AQP-5、AQP-8、AQP-9）。其中AQP-1位于肺毛细血管内皮细胞，只负责转运水，不允许其他的溶质和分子通过血管内皮细胞。与野生型相比，AQP-1基因敲除小鼠肺泡—毛细血管间水的渗透性、通透性是野生型的1/10，AQP-1促进肺内由渗透压改变引起的水的快速转运。在ARDS的发生过程中由于肺泡Ⅱ型细胞上AQP-1的表达减少，造成肺间质和肺泡内经由水通道蛋白重吸收的水减少，水在肺间质和肺泡聚集形成肺水肿。AQP-3和AQP-4主要分布在气道上皮细胞，AQP-5主要分布在Ⅰ型肺泡上皮细胞。通过基因敲除小鼠的实验研究发现，AQP-1和AQP-5是渗透压改变引起的水快速转运的重要通道，但基因敲除AQP-1和AQP-5不影响肺水的清除，也不增加肺损伤动物模型的肺水含量，不过敲除AQP-5显著地减少了粘膜下腺体分泌量（减少了50%）。
1.2肺组织炎性细胞浸润和细胞因子释放
1.2.1炎症和炎性细胞
目前认为ALI/ARDS是肺组织对严重感染、创伤、休克及大量输血、输液等打击后产生广泛而过度的炎症反应，因此炎症反应在ALI/ARDS发生发展中具有重要作用。炎性细胞主要包括多形核白细胞（PMN）、单核巨噬细胞和血管内皮细胞等。机体产生的大量前炎症介质及脂质代谢产物（如白三烯B4等），促使炎症细胞（尤其是中性粒细胞以及巨噬细胞）肺组织的募集及活化，构成了ALI炎性反应和免疫调节的“细胞网络”，形成炎症的“瀑布样”链锁反应，导致肺上皮细胞以及血管内皮细胞受损，影响细胞间隙以及钠水转运系统及表面活性物质的产生，大量富含蛋白液体进入肺组织，形成急性肺水肿，导致透明膜的形成及肺泡的陷闭。经过急性炎症阶段后，机体进入增生阶段，出现肺组织的修复，渗出物的机化及淋巴细胞的浸润，Ⅱ型肺泡上皮的增殖，分泌表面活性物质以及向Ⅰ型肺泡上皮细胞分化，产生过多的细胞胶原组织，形成广泛的纤维化，导致了肺顺应性的降低，肺泡死腔的增加，患者发生顽固的低氧血症。
目前认为，PMN上表达的趋化因子受体α、趋化因子受体4（R4）与骨髓基质细胞上广泛表达的基质细胞衍生因子1的连接，是调节PMN释放的主要因素。R4受多种细胞因子的调节，如粒细胞集落刺激因子通过减少PMN细胞表面的R4的表达及促使R4的裂解，而促进骨髓中PMN的释放。促炎性细胞因子，如TNF-α、白介素-1β（IL-1β）等，能减少R4的表达，而抗炎性细胞因子（如IL-4、IL-10）则能增加ΑR4的表达。
正常生理状况下，PMN在宿主防御中发挥着重要作用，借助其杀灭微生物活性，减轻或控制急性炎症反应。但同时PMN寿命显著延长，通过释放超氧化物、弹性蛋白酶等物质导致肺组织损伤。动物研究证实，选择性耗竭PMN可以减少组织IL-8的生成，并减轻肺损伤的发生。体外研究表明，内毒素可直接或间接激活PMN，产生丝氨酸蛋白酶和超氧阴离子。当PMN与内毒素孵育后，将PMN再次注射入动物体内，可诱发急性肺损伤；当受到二重刺激后，内毒素可进一步激活PMN，增强其释放超氧化物、弹性蛋白酶和花生四烯酸类代谢产物的能力。PMN通过生成活性氧，弹性蛋白水解酶等物质介导组织损伤。在炎症反应时，通过快速凋亡机制清除炎症局部的PMN是限制组织损伤，促进炎症反应消退的主要机制。大量研究证实，ARDS发病时渗出至肺组织的PMN存在凋亡延迟，ARDS早期患者的BALF能在体外抑制中性粒细胞的凋亡，而在ARDS晚期炎症消除时，这种抑制作用则消失。
1.2.2炎性介质
在急性肺损伤炎症反应过程中形成的炎性介质主要包括：（1）脂类介质：如花生四烯酸代谢产物（前列腺素、白三烯）、血小板活化因子（PAF）；（2）活性氧：有超氧离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）等；（3）肽类物质：有PMNs/AMs蛋白酶、补体底物、参与凝血与纤溶过程的各种成分、细胞因子等。在参与ARDS发病的众多炎性介质中，最有影响的是肿瘤坏死因子和白细胞介素。研究表明TNF-α能诱导内皮细胞活化、白细胞迁移、粒细胞脱颗粒和毛细血管渗漏等。更重要的是TNF-α还是炎性反应级联中至关重要的始动因子。TNF-α存在动态的表达变化，并且早于IL-1β和IL-8的变化，但由于TNF-α生物学活性检测受到可溶性TNF-α受体存在的影响，鉴于ALI患者TNF-α水平升高，但可溶性TNF受体升高更为明显，因此它们尚不能很好地预测病死率。在致炎的白介素中，IL-1、IL-6和IL-8在ARDS的发病中起十分重要的作用，分别具有诱导PMN等炎性细胞趋化、释放炎性介质及致热原作用等。抗炎性的白介素（如IL-4、IL-10和IL-13）在机体急性炎性反应中具有正向保护作用，而在ARDS时这种保护机制被明显削弱是发病的另一重要因素。
1.2.3细胞信号转导通路
上述炎症细胞和炎症介质构成了ALI/ARDS炎症反应和免疫调节“细胞网络”和“细胞因子网络”。它们通过不同的信号转导途径，调控着机体的炎症反应。近年来，研究发现一些细胞信号转导通路与ALI/ARDS发病密切相关，如核转录因子κB（NF-κB）信号通路、p38丝裂霉素原活化蛋白激酶信号转导通路（MAPKs）、信号转导—转录活化因子3信号通路（STAT3）等。通过特异性的阻断这些信号通路可以不同程度的抑制炎症细胞的活化和组织浸润，抑制炎症细胞因子级联反应，从而减轻急性肺损伤。
2ALI/ARDS治疗和研究现状
对于ALI/ARDS目前尚无特效的治疗方法，目前主要根据其病理生理改变和临床表现，采取综合性治疗措施，主要包括积极治疗原发病，控制感染，支持呼吸和循环功能，防治并发症和MODS。近年来，在ALI/ARDS治疗中，呼吸机治疗取得了显著的进步。特别是小潮气量（6ml?kg-1）、低气道压（30cmH2O）、适度PEEP和适度PaCO2升高为特征的“肺保护性通气策略”可以有效的改善肺泡通气，提高PaO2，改善动脉氧合，以改善通气效果，避免呼吸机相关性肺损伤的发生。同时，对呼吸机治疗以外的策略也做了很多的研究，发现在保证有效循环血容量、心输出量和供氧的情况下，尽可能限制补液量，维持液体负平衡，使PCWP维持在较低的水平（14~18cmH2O）。在血液动力学状态稳定的前提下，可使用利尿剂以减轻肺水肿。在ALI/ARDS药物治疗方面，最近对包括一氧化氮吸入、糖皮质激素、肺泡表面活性物质、磷酸二酯酶抑制剂、抗真菌治疗等可能对ALI/ARDS有益的药物的一期和二期试验研究发现，可以改善通气血流比例失调，改善氧供，但在长期大样本的对照研究中发现并不能降低ALI/ARDS死亡率。目前，一些新的治疗措施，包括活化蛋白C，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和β受体激动剂吸入治疗目前正在进行临床试验，这些方法有可能为ALI/ARDS患者的治疗带来新的希望。
目前对ALI/ARDS炎症方面治疗，主要是应用抗生素和糖皮质激素等措施抗炎治疗，抑制炎症启动阶段促炎介质的释放和中性粒细胞的组织浸润是其主旋律。目前常用的针对炎症启动的抗炎策略虽然对急性炎症的缓解有一定作用，然而抑制炎症发生的治疗策略也同时减弱了机体的防御能力，它势必抑制机体内源性抗炎及损伤组织修复机制的形成，因而蕴藏着机会感染、损伤愈合延迟、急性炎症慢性化等隐患。
近年来的研究发现，促炎症消退策略“重建炎症自限机制、促进炎症适时消退”是炎症性疾病治疗的理想策略。最新发现的促炎症消退作用的炎症介质和细胞因子，主要包括脂氧素、保护素和消退素、IL-10和TGF-β。最新的研究发现，用血管生成素1治疗急性肺损伤，可以有效的稳定血管内皮细胞，降低其通透性，减少内皮来源的粘附分子的表达，加速炎症消退，改善急性肺损伤小鼠存活率。因此，血管生成素Ⅰ可能是预防/治疗急性肺损伤的一个新的策略。
综上所述，由于ALI/ARDS的机制复杂，“细胞网络”和“细胞因子网络”在ALI/ARDS中起到重要作用，其相互之间的调控机制有待于进一步研究。随着ALI/ARDS的临床研究的不断深入，新的治疗策略的不断改进和监护措施的日趋完善合理，ALI/ARDS的死亡率是有望进一步降低的。
文献来自中国继续医学教育
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