文章来源：中国结核和呼吸杂志
支气管哮喘(哮喘)和慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是下呼吸道最常见的两种气道慢性炎症性疾病。随着对疾病机制的深入研究，越来越多的证据表明，哮喘和慢阻肺患者均存在不同表型，年全球哮喘防治创议(GINA)[1]已明确指出哮喘是一种异质性疾病，存在多种表型；同样慢阻肺患者也存在不同的临床表型。近年来，又发现部分患者同时患有哮喘和慢阻肺。年全球慢性阻塞性肺疾病防治倡议(GOLD)[2]和GINA[1]将这部分患者定义为哮喘-慢阻肺重叠综合征，即ACOS，该类患者亦有不同的表型。多项研究结果显示，患者的疾病表型不同，对治疗的反应亦不同，如慢阻肺患者中嗜酸粒细胞计数高的亚组可能对激素或抗嗜酸粒细胞的治疗更有效[3]，严重哮喘或吸烟的哮喘患者因存在中性粒细胞的浸润对激素的治疗反应不佳[4]等。这表明驱动气道炎症反应的具体炎性介质在靶向治疗中起着关键作用。通过支气管镜活检或诱导痰分析患者气道炎症中主导的炎性介质，或寻找相应的生物标志物，从而给予针对具体炎性介质的靶向治疗，可能使患者更加获益。故本文对国内外已发表的针对气道疾病靶向治疗的研究进行整理分析，为临床选择更佳的治疗方案提供参考。
一、哮喘患者的靶向治疗
已知有多种炎性介质参与了哮喘患者的炎症反应，包括多种细胞因子、趋化因子和生长因子。故仅阻断某个炎性介质并不能显示良好的抗炎效果，虽然迄今为止尚未发现哪种炎性介质拮抗剂的抗炎效果能与广谱抗炎药(如糖皮质激素)相媲美，但阻断Th2型细胞因子(如IL-4、IL-5、IL-13)在特定的哮喘患者中已显示出令人振奋的效果，下面将对针对这些细胞因子的靶向治疗做详细介绍。
1．抗IL-5抗体：
Th2型细胞因子IL-5在嗜酸粒细胞的成熟、分化、募集和活化中起重要作用。在IL-5敲除的小鼠哮喘模型中，嗜酸粒细胞和气道高反应性(AHR)均被明显抑制。故IL-5拮抗剂对嗜酸细胞性哮喘患者可能获益。目前研究较多的IL-5拮抗剂主要有抗IL-5单克隆抗体(如美泊利单抗和瑞利珠单抗)和抗IL-5Rα单克隆抗体(benralizumab)。Haldar等[5]的一项随机、双盲、安慰剂平行对照研究结果显示，近期有急性加重的顽固型嗜酸细胞性哮喘患者，静脉输注美泊利单抗(mg，1次/月，共12个月)后，与对照组相比，血中(P0.)和痰液中(P＝0.)的嗜酸粒细胞计数均明显降低，且患者急性加重的次数亦明显减少(分别为2.0和3.4，P＝0.)；但两组患者的临床症状，吸入支气管舒张剂后的FEV1和AHR并无显著差异。Haldar的另一项研究结果显示[6]，中途停用美泊利单抗的患者血和痰中嗜酸粒细胞升高，急性加重的次数也会增加。研究结束后停用美泊利单抗，两组急性加重的次数没有统计学差异。另一项多中心的随机对照研究亦得出了相似的结果，3个剂量组(75、和mg)的美泊利单抗均可使嗜酸细胞性重症哮喘患者发生急性加重的次数减少(分别减少48%、39%和52%)[7]。此外，有研究结果显示[8]，皮下注射美泊利单抗(mg，每4周1次，共20周)不仅可减少嗜酸细胞性重症哮喘患者每年急性加重的发生次数(约32%，P＝0.04)，降低口服激素的用量(约50%，P＝0.)，还可增加患者的FEV1，改善患者的症状，提高患者的生活质量。另一种抗IL-5抗体，瑞利珠单抗，亦可减少嗜酸细胞性重症哮喘患者急性加重的次数(P0.0)[9]。Benralizumab为一种抗IL-5Rα单克隆抗体，经静脉或皮下给药均可减少嗜酸性哮喘患者气道黏膜和黏膜下层、痰、骨髓和外周血中的嗜酸粒细胞计数，但对FEV1没有改善[10]。
2．抗IL-13抗体：
哮喘患者中，Th2型细胞因子IL-13在气道炎症和上皮重塑中起重要作用，它可导致上皮下纤维化和气道平滑肌的增生。在动物模型中，阻断IL-13可以延缓变应原引起的AHR的进展，且可溶性IL-13Rα2可有效阻断IL-13的作用，包括IgE的生成，肺嗜酸粒细胞的增多和AHR[11]。在持续性中到重度外周血嗜酸性细胞增多的哮喘患者，抗IL-13抗体Dupilumab可减少患者急性加重的次数，改善患者肺功能并降低Th2驱动的炎症标志物水平[12]。血浆periostin蛋白水平可反映IL-13对气道上皮细胞的刺激作用，是气道嗜酸粒细胞增多的独立预测因子[13]，并可作为是否可选择抗IL-13抗体治疗的生物标志物[14]。Lebrikizumab是一种抗IL-13单克隆抗体，LUTE研究(NCT)和VERSE(NCT)研究结果均显示，中高剂量ICS控制不佳的重症哮喘患者皮下注射Lebrikizumab后，高水平血浆periostin蛋白组(≥50μg/L)患者的急性加重的发生率明显低于低水平血浆periostin蛋白组(50μg/L)，FEV1的改善程度高水平组亦优于低水平组[15]。Tralokinumab是一种IL-13中和IgG4单克隆抗体，其2b期临床试验结果显示[16]，Tralokinumab不能降低重症哮喘患者的急性加重次数，但可以增加该类患者的FEV1。其亚组分析结果显示，在高水平periostin蛋白或高水平二肽基肽酶(DDP-4)的患者中，Tralokinumab可降低患者急性加重的次数，改善患者的FEV1和临床症状，这些作用将在Tralokinumab的Ⅲ期临床试验中进一步研究。IL-13和IL-5均受转录因子GATA3调节，故GATA3或许可作为治疗的潜在靶点[17]。在小鼠的动物模型中，GATA3特异性脱氧核酶(gd21)可以抑制气道炎症反应、黏液的生成和气道高反应的进展，对过敏性气道疾病显示出较好的效果，目前该药正在哮喘患者中进行临床试验[18]。最近一项研究已显示，吸入GATA3特异性脱氧核酶(SB)可明显降低过敏性哮喘患者因吸入变应原而诱发的炎症反应[19]。
3．抗IL-4抗体：
IL-4是T细胞诱导炎症反应的早期启动因子，对嗜酸粒细胞及其他炎症细胞有强大的化学趋化作用，可以显著增加气道内炎症细胞的聚集、活化，从而诱导和加重哮喘的急性发作。目前，应用于哮喘靶向治疗研究的IL-4拮抗剂主要有IL-4可溶性受体(sIL-4R)、IL-4突变体及抗IL-4单克隆抗体，他们均能通过阻断IL-4信号通路来控制促炎性因子在气道的积累，从而达到治疗哮喘的目的。Pitrakinra是一种IL-4突变蛋白，可与IL-4Rα亚单位结合，从而抑制IL-4和IL-13诱导的炎症反应。在哮喘患者的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中，皮下和吸入给予Pitrakinra均可减轻气道炎症，且吸入给药的效果更好[20]。上述的抗IL-13抗体Dupilumab同时还是一种完全人源化的抗IL-4Rα单克隆抗体，研究结果显示[21]，在未控制的中重度嗜酸细胞性哮喘患者(血中EOS≥/μl或痰中EOS≥3%)，给予Dupilumab(mg，每周1次，连续12周)可减少患者因停用ICS和LABA而发生的急性加重次数，这与其改善患者肺功能和降低Th2相关的炎症因子水平有关。而另一种完全人源化的抗IL-4Rα单克隆抗体，AMG，在中重度哮喘患者中并未显示出任何效果[22]。
4．治疗哮喘的其他靶向药物：
此外，还有一些重要的细胞因子参与了哮喘患者的炎症反应，如CXC细胞因子2(CXCR2)、IL-17、胸腺基质淋巴细胞(TSLP)等。近年来，针对这些炎症因子也开发了一些药物。研究结果显示，在以中性粒细胞浸润为主(痰中中性粒细胞计数40%)的重症哮喘患者中，CXCR2受体拮抗剂SCH，可减少痰中嗜中性粒细胞计数(约36%)[23]，但不能改善患者的肺功能及生活质量，然而该研究样本量较小(34例)，时间较短(4周)，将来可设计较大规模的临床试验来进一步研究CXCR2拮抗剂的临床效果。Brodalumab是一种抗IL-17Rα单克隆抗体，虽然在临床前试验中获得较好的结果，但在其临床试验研究中，对中重度哮喘患者的ACQ(哮喘控制问卷)评分、FEV1、症状评分及无症状的天数方面并无益处[24]。另一种抗IL-17单克隆抗体Secukinumab(AIN)，可选择性地中和IL-17A，目前该药用于重症哮喘患者的Ⅱ期临床试验(NCT)正在进行。胸腺基质淋巴细胞(TSLP)是来源于支气管上皮细胞的细胞因子，可能在引发过敏性炎症方面起重要作用。MEDI是一种人源化抗TSLP单克隆抗体，可与体内的TSLP结合，阻止TSLP与其受体结合。研究结果显示[25]，MEDI可降低变应原引起的支气管收缩，降低患者血和痰中的嗜酸细胞水平及FeNO水平。MEDI用于重度哮喘患者的临床试验亦在进行中(NCT)。
二、慢阻肺患者的靶向治疗
慢阻肺患者下呼吸道中浸润的炎症细胞主要为巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞、树突状细胞和B细胞。在慢阻肺的稳定期或急性加重期，所占主导的炎症细胞亦有所不同，如气流受限分级为Ⅲ、Ⅳ级的患者中，主要的炎症细胞为中性粒细胞和B细胞[26]，而在因病毒感染诱发急性加重的慢阻肺患者中，主要的炎症细胞为嗜酸粒细胞[27]。
1．抗细胞因子和趋化因子治疗：
虽然在慢阻肺患者中，与炎症相关的细胞因子和趋化因子的水平有所升高，但几乎没有研究结果显示阻断这些细胞因子或趋化因子可以取得较好的临床效果。如在慢阻肺患者的气道和痰液中TNF-α和CXCL8水平升高，但抗TNF-α抗体和抗CXCL8抗体的效果并不令人满意。
英夫利昔单抗(抗TNF-α抗体)的一项随机、安慰剂对照研究结果显示，中重度慢阻肺患者使用英夫利昔单抗治疗6个月后，不仅未显示其临床效果，反而增加了患者发生肺癌和肺炎的风险[28]。
CXCL1、CXCL5和CXCL8是中性粒细胞趋化因子，它们在慢阻肺患者气道中的表达增加，且均通过CXCR2传导信号。这表明，阻断CXCR2或可减少对中性粒细胞的趋化作用。在一项为期6个月的随机、双盲临床试验中，中重度慢阻肺患者在标准治疗的基础上每日分别给予10、30或50mg小分子CXCR2抑制剂(MK-)或安慰剂，结果显示，MK-可明显改善患者的FEV1(且呈剂量依赖性)，减少痰中性粒细胞计数，降低痰和血浆中基质金属蛋白酶-9和髓过氧化物酶含量，并且这些作用在吸烟患者中更加明显[29]。
2．抗IL-5治疗：
近来，IL-5靶向治疗在慢阻肺患者中的研究引起了不少北京最好白癜风医院地址北京权威白癜风专家
转载请注明：http://www.gzenglishtown.com/xyxxczl/116.html
