困境与出路
冠心病药物治疗有两个主要目标：缓解症状和预防心血管事件（主要是心梗和死亡）。通常，同一类药物无法达到这两个目标，预防心血管事件的药物治疗（阿司匹林、他汀和ACEI）不能缓解症状，对症治疗也不能改善预后。
在既往临床指南中，心绞痛治疗药物分为一线药物和二线药物，前者包括β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和短效硝酸酯类，后者包括伊伐布雷定、尼可地尔、雷诺嗪和曲美他嗪。一线药物禁忌、不能耐受或者症状无改善者可选择二线药物。
荟萃分析显示，所有抗心绞痛药物在减轻症状方面效果相似。然而没有直接的证据表明一线药物优于二线药物。一线药物更多是基于传统经验而非证据，而一些二线药物却有更多更新的循证数据。
临床中，将哪些药物作为一线本身就是个难题。再者，很多心绞痛患者需要两联或者三联治疗来控制症状，而有些患者可能有多种合并症，症状背后的潜在病理生理机制存在差异。除了抗心绞痛之外，一些药物还具有其它可能有用的特性，这取决于合并症和心绞痛的机制，但是既往指南中并没有提供关于药物最佳组合的建议。《专家共识：心绞痛个体化治疗“钻石”方案》可以帮助我们应对这些临床困境，为患者选择最合适的治疗药物。
图1不同类别抗心绞痛药物的可能组合
?绿线：有用的组合；红线：不推荐的组合；蓝线：可能的组合；蓝色虚线：作用相似的药物
病理生理学和药物特征
多种疾病可表现为心肌缺血。慢性稳定性心绞痛可分为三大类：稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛和微血管性心绞痛（图2）。无阻塞性冠状动脉疾病的慢性稳定性心绞痛的病因和机制可分为三大类：非心源性、心源性非缺血性和心脏缺血性（图3）。
图2不同类型心肌缺血的病理生理学特征
图3无阻塞性冠状动脉疾病胸痛的病因
?非心源性胸痛的病因：胃食管反流、肌肉骨骼病变、肺和主动脉疾病、精神疾病…
?心源性非缺血性胸痛的病因：心包炎，心包疾病和心律失常…
下表总结了抗心绞痛药物的特征，临床决策时需要根据药物特征、心绞痛类型和患者状况进行调整。
表1抗心绞痛药物的特征和指南建议
?推荐级别：I=获益风险；IIa=获益风险；IIb=获益风险
?证据分类：A=一或两个大型随机试验；B=一项随机试验或小型荟萃分析
?缩略词：CC，心肌收缩力；CV，冠脉血管舒张；SBP，收缩压；DBP，舒张压；EF，射血分数；HR，心率；PVR，外周血管阻力；NA，无
“钻石”方案详解
对于某些特定的病理生理状态或者合并症，应优先选择特定的药物或药物组合，详见下文以及图4和图5。
基于病理生理状态的“钻石”方案
01
图4基于病理生理状态的“钻石”方案
?HR，心率；BB，β受体阻滞剂；DHP，二氢吡啶类钙通道阻滞剂；VER，维拉帕米；DILT，地尔硫?；IVAB，伊伐布雷定；NIC，尼可地尔；NITR，硝酸盐；RAN，雷诺嗪；TRIM，曲美他嗪
（1）心率快
心率＞70bpm时，首选能够降低心率的药物，例如β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（地尔硫?和维拉帕米）和伊伐布雷定。如果血压仍然≥70bpm，可在β受体阻滞剂基础上加用伊伐布雷定，但伊伐布雷定不能与地尔硫?或维拉帕米联用。血管扩张剂，例如二氢吡啶类钙通道阻滞剂和硝酸盐，可能会增加心率。如果需要，可同时加用其他抗心绞痛药物。不推荐β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂联用，因为存在高度房室传导阻滞的风险。
在最佳目标心率方面，尚没有达成共识。欧洲药品管理局（EMA）建议，当心率70bpm时应降低心率，但如果心率保持在50～55bpm以下，则应减少剂量。
（2）心率慢
心率≤50-55bpm时，禁用减慢心率的药物，优先选择二氢吡啶类钙通道阻滞剂、硝酸盐或尼可地尔，因为这些药物可引起交感神经反射，从而增加心率；也可以考虑其他抗心绞痛药物，如雷诺嗪和曲美他嗪。
（3）高血压
首选β受体阻滞剂和二氢吡啶类钙通道阻滞剂。冠状动脉疾病患者中有明显的J型曲线现象，因此，收缩压不应低于mmHg，舒张压不应低于80mmHg。即使存在糖尿病和其他危险因素，也没有理由像之前建议的那样采取积极的降压治疗。一项荟萃分析显示，对于糖尿病、基线收缩压水平＜mmHg的患者，进一步的血压降低会增加心血管死亡风险。
（4）低血压
不应使用钙通道阻滞剂、硝酸盐和β受体阻滞剂等显著降低血压的药物，它们可能会影响冠状动脉灌注。在冠状动脉疾病患者中，缺乏经过验证的高血压与低血压阈值。根据现有数据，收缩压mmHg、舒张压80mmHg的阈值是合理的。血压较低的患者，优先使用伊伐布雷定（如果伴心率增加）、雷诺嗪或曲美他嗪。
（4）左心室功能障碍和心力衰竭
当慢性稳定性心绞痛患者存在左心室收缩功能障碍伴或不伴明显的心衰，以β受体阻滞剂为基础的治疗证据充分，可以在减少慢性稳定性心绞痛的同时有效降低心血管疾病发病率和死亡率。这些有益的作用可能与该类药物的心率降低效应直接相关，因此，应避免具有内在拟交感活性的β受体阻滞剂。
如果尽管给予了最佳β受体阻滞剂治疗，心率仍超过70bpm，应考虑伊伐布雷定。SHIFT试验显示，当患者有明显的射血分数降低型心衰，在基于证据的最佳治疗中加用伊伐布雷定可获得进一步的预后获益，慢性稳定性心绞痛亚组也有类似获益。
应谨慎使用地尔硫?和维拉帕米，因为它们可能会加重左心室功能障碍。对左心室功能障碍和/或心力衰竭患者的小型研究的荟萃分析表明，除了推荐的治疗外，曲美他嗪可能有益。
（6）房颤
房颤可能会由于心率增加而加重心绞痛症状。合并房颤的患者应优先选择β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂等药物。
伊伐布雷定对If通道有选择性，在房颤患者中是无效的甚至可能增加心律失常的发生率。一项荟萃分析显示，伊伐布雷定治疗与房颤相对风险升高相关。SIGNIFY试验显示，与安慰剂相比，伊伐布雷定治疗与房性心律失常发生率升高相关（5.3％vs3.8％）。
二氢吡啶类钙通道拮抗剂、硝酸盐或尼可地尔也应该避免，因为它们可进一步提高心率。其他药物可以与β受体阻滞剂联用来进一步控制慢性稳定性心绞痛的症状。合用雷诺嗪已被证明可以抑制室上性心律失常和房颤，可能会带来很好的效果。
基于合并症的“钻石”方案
02
图5基于合并症的“钻石”方案
?NonSel-BB，非选择性β受体阻滞剂；Sel-BB，β1选择性阻滞剂
（1）糖尿病
糖尿病往往与冠状动脉粥样硬化相关。糖尿病患者有更严重的缺血负担，有些患者有症状，而有些无症状。治疗糖尿病合并慢性稳定性心绞痛需要有积极或中性的代谢作用的药物。
理论上讲，曲美他嗪通过在缺血条件下提高葡萄糖利用率来发挥积极作用。曲美他嗪试验中的糖尿病患者亚组分析有一些阳性数据，但涉及的糖尿病患者较少，而且多为开放标签设计。
雷诺嗪对糖化血红蛋白水平有积极的影响，有更多循证证据。雷诺嗪在2型糖尿病合并慢性稳定性心绞痛患者中的疗效得到了双盲安慰剂对照试验的验证，该药显著降低了糖化血红蛋白水平，显著降低了空腹和餐后血糖水平，减少了心绞痛的发生，同时提高了运动耐力。因此，雷诺嗪应该是这组患者的首选药物。
传统上认为，β受体阻滞剂会引起新发糖尿病和血糖水平升高，应避免在糖尿病合并慢性稳定性心绞痛患者中使用。但新型ββ受体阻滞剂，如卡维地洛和奈比洛尔，可改善胰岛素敏感性，克服了传统β受体阻滞剂在代谢方面的限制。
其他抗心绞痛可用于改善缺血负担。
（2）慢性肾脏病
慢性肾脏病（CKD）是一种与冠心病相关的危险因素，对预后和治疗决策有重要影响。而CKD通常在临床试验中是一个排除标准，因此缺乏相关的证据。
当肾小球滤过率＜30ml/min/1.73m2时，不能使用雷诺嗪和曲美他嗪。雷诺嗪经肝脏细胞色素P广泛代谢，主要由肾脏排出。在中度肝或肾损害患者中，雷诺嗪血浆水平升高可达50％～60％。曲美他嗪也有这一局限性。其他抗心绞痛药物没有这一禁忌证。
（3）慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是导致死亡的第三大原因。观察性研究发现，COPD患者的心衰风险增加了3倍，冠状动脉疾病风险增加了2倍。
由于潜在的呼吸道不良反应，不推荐使用β受体阻滞剂；但比索洛尔是唯一不禁忌在慢性阻塞性肺疾病应用的β受体阻滞剂。阻断β2肾上腺素能受体可导致支气管收缩和肺功能恶化。有证据表明，β1选择性阻滞剂在COPD患者中通常具有良好的耐受性，并且可以改善生存率，但矛盾的是支气管反应性。由于高β1选择性，比索洛尔是唯一没有COPD这一禁忌证的β受体阻滞剂。
但同时合并哮喘以及COPD伴阳性支气管反应性，是β受体阻滞剂的明确禁忌证。这些患者中，治疗慢性稳定性心绞痛且需要降低心率时，优选伊伐布雷定、地尔硫?或维拉帕米。对于慢性稳定性心绞痛且心室功能保留的患者，优选钙通道阻滞剂或硝酸盐，而β受体阻滞剂不会增加预后的获益。肺动脉高压伴右室功能不全的患者，不推荐使用非二氢吡啶钙通道阻滞剂和非选择性β受体阻滞剂。
（4）外周动脉疾病
间歇性跛行是外周动脉粥样硬化性疾病最常见的症状，常与慢性稳定性心绞痛相关，特别是糖尿病患者。通常，间歇性跛行会限制运动时间，掩盖慢性心绞痛。外周动脉疾病和慢性心绞痛患者死亡率增加，因此需要积极治疗。
传统上认为，β受体阻滞剂有心脏保护作用，对合并外周动脉疾病患者也是有效的。但这一假设一直受到质疑，因为β受体阻滞剂影响血液动力学，包括减少心输出量和削弱α肾上腺素抑制导致血管收缩。年，英国医学会宣布β受体阻滞剂禁用于严重的外周动脉疾病。同年，系统的Cochrane评价没有提供有力的证据支持或反对在外周动脉疾病中使用β受体阻滞剂。由于缺乏可靠地证据，专家组的共识是合并外周动脉疾病患者避免或谨慎使用β受体阻滞剂。
同样，血管扩张剂（例如钙通道阻滞剂和硝酸盐）也应该避免使用，特别是在严重缺血的情况下，因为急性血压下降是有害的。优先选择其他抗心绞痛药物，如伊伐布雷定、雷诺嗪和曲美他嗪。
（5）房室传导缺陷
慢性稳定性心绞痛患者常常有不同程度的房室传导缺陷。β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂可减慢房室传导，甚至引起完全性房室传导阻滞和室内传导不同步。因此，明确禁用于二度房室传导阻滞患者。为控制心绞痛症状，可选其他抗心绞痛药物。
（6）甲状腺功能亢进
甲亢患者房颤和心衰的风险增加了3倍。甲状腺激素是直接影响决定心肌耗氧量的因素，可导致冠状动脉疾病甚至冠脉造影正常的患者发生慢性稳定性心绞痛。甲状腺激素也可以引起冠状动脉痉挛。
这些患者首选非选择性β受体阻滞剂（普萘洛尔），如果存在禁忌证可使应用地尔硫?、维拉帕米和伊伐布雷定。不应使用血管扩张剂，因为有反射性心动过速的风险。
（7）血管痉挛性心绞痛
预防和/或治疗冠状动脉痉挛的首选药物无疑是钙通道阻滞剂和长效硝酸盐。所有钙通道阻滞剂均可以防止90％的患者出现痉挛。长效硝酸盐是有效的，间歇给药对防止耐受性很重要。禁用β受体阻滞剂，因为它们可以通过α受体介导的血管收缩引起痉挛。
难治性心绞痛患者可以尝试高剂量的钙通道阻滞剂。很少部分患者，难以忍受最大耐受性剂量的钙通道阻滞剂，交感神经切除术是一种治疗选择。
（8）微血管性心绞痛
多年了，传统的抗心绞痛药物，如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和硝酸盐被认为是唯一的选择，尽管20％～30％的患者仍有症状。β受体阻滞剂可能是肾上腺素能活性增加患者的首选。
雷诺嗪已经被建议用于减少冠状动脉微循环的机械压迫。此外，雷诺嗪还可能改善冠状动脉的自我调节。小规模试验显示，雷诺嗪可改善微血管性心绞痛患者的症状。随后的双盲安慰剂对照试验中，除了部分冠脉血流储备受损的患者外，雷诺嗪没有产生显著获益。
研究表明，伊伐布雷定可改善微血管性心绞痛患者的冠状动脉侧支血流和冠状动脉血流储备。伊伐布雷定的效果优于比索洛尔，尽管二者降低心率的程度相似。
治疗微血管性心绞痛非常具有挑战性，必然是经验性的。由于舒张时间和冠脉灌注增加，可以考虑使用β受体阻滞剂、地尔硫?、维拉帕米或伊伐布雷定来减慢心率；联合使用雷诺嗪或曲美他嗪也可能有用。疼痛敏感的患者，可选腺苷拮抗剂和对慢性疼痛综合征有效的药物，如三环类抗抑郁药丙咪嗪。
文献索引：RFerrari,PGCamici,FCrea,etal.Expertconsensusdocument:Adiamondapproachtopersonalizedtreatmentofangina.NatureReviewsCardiology.,15:-.
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