成医院孔令秋医生是个有趣的人，喜欢琢磨临床上那些具体而微的问题、似是而非的观点。《一“孔”之见》是“心在线”与孔医生合作的脱口秀专栏，我们将与您相约隔周周六。欢迎把您的“听后感”留言给我们，帮助我们把这档节目做到临床医生的心坎儿里。
BNP与NT-proBNP是心衰诊断最常用的标志物，也是临床医生比较熟知的，但是大家真的了解BNP与NT-proBNP的"渊源"或异同吗？本期节目中，孔医生将带大家一起了解BNP与NT-proBNP的那些事儿。
一、既然有BNP，那么有没有ANP、CNP、DNP、ENP、VNP等，如果有，它们的作用是？
利钠肽（NP）是一个大家族，最初人们发现，将心房组织喂食大鼠后可增加其尿量，后来Kangawak将其分离并命名为心房利钠肽（ANP），随后日本学者Sudoh在年从猪脑中分离出一种新的利钠肽，并参照分泌部位将其命名为脑利钠肽（BNP）。但随后人们发现，BNP大量存在于人类心肌组织中，且主要由心肌细胞分泌。在后续的努力中，科学家还成功分离出了CNP、DNP、RNP、VNP等。和我们熟悉的BNP一样，利钠肽家族是脊椎动物体内用于调节循环系统容量和渗透压的一大类物质。
二、平时所说的脑钠肽，究竟应该叫尿钠肽、脑钠素、脑利尿钠肽、脑利钠肽、B型钠利尿肽、B型钠尿肽、B型促尿钠排泄肽还是B钠尿肽？
临床中BNP使用最多，主要存在于心室隔膜颗粒中，其分泌有赖于心室容积扩张和压力负荷的增加。当心肌细胞收到牵拉刺激后，首先分泌pre-proBNP，随后形成proBNP，proBNP在内切酶的作用下裂解为有利钠、利尿、扩血管等生物活性的BNP和无生物活性的NT-proBNP（N末端B型利钠肽原）。两者以1:1的比例释放到血液中，尽管在体内的清除方式不同，但大多数生理和病理状态下，两者在血液中的水平呈一定的相关性。所以两者均可用于心力衰竭的诊断和预后评估。
但BNP的中文非常多，除了脑钠肽外，也有人称它为脑钠素、脑利尿钠肽、脑利钠肽、Ｂ型钠利尿肽、Ｂ型钠尿肽、Ｂ型促尿钠排泄肽、Ｂ钠尿肽，但最正规的命名应该是Ｂ型利钠肽（BNP）。
目前指南中推荐用于心衰评估的主要是BNP和NT-proBNP，ANP、CNP、DNP不用于心衰评估。
三、BNP和NT-proBNP的异同
BNP检测阵营是博适（Biosite）公司，其检测方法得到美国FDA的批准并申请专利，之后的五年BNP独步天下，其检测意义得到几乎所有大型随机对照试验（RCT）的认可及欧美心衰指南的推荐。年瑞士罗氏（Roche）公司的NT-proBNP也得到美国FDA的批准并上市，并且临床试验也逐步增多，以至于年之后欧美各版心衰指南又开始推荐NT-proBNP水平测定作为心衰的诊断和预后指标。二者异同可以参照下方表格。
（点击查看大图）
临床中为处理心衰，可为患者输注重组BNP，当前临床检验手段并不能区分重组BNP和自体BNP，所以若要评估其治疗效果，只能检测NT-proBNP。NT-proBNP受肾功能影响较大，所以二者在有明显肾功能异常的患者中，并非平行变化，也就是说，虽然二者在心衰患者中的含量具备一定相关性，但试图根据一个检验项目的测量值估算另外一个的做法并不严谨。
四、为什么NT-proBNP的参考值要根据年龄进行分层，BNP也如此吗？
前文已经提到，NT-proBNP在人体中主要通过肾脏进行清除，血液中NT-proBNP水平与肾小球滤过率呈相反关系。即使是健康人，随着年龄增加，肾功能也会不断衰退，因而血中NT-proBNP水平会逐渐升高。基于此，为了提高NT-proBNP诊断的准确性，特根据年龄对各参考值进行校正，而BNP受肾功能影响小，故不需根据年龄进行分层。
ICON研究在以往工作的基础上综合分析，指出NT-proBNP诊断心衰的最佳截点为pg/mL。由于年龄对其有明显影响，随后根据年龄分组，分别采用pg/mL、pg/mL和pg/mL为截点，可将总体阳性预测提高至88%，并不降低总的敏感性或特异性。虽比单一截点策略更复杂，但NT-proBNP用于年轻患者的敏感度增高，老年患者的特异性增强。需要注意的是：体重过重、存在肾功能损害时无需调整诊断和排除截点，除非年轻患者存在显著的慢性肾脏疾病或严重的肾脏疾病。约20%的急性呼吸困难患者NT-proBNP位于灰区。在急性心衰引发的呼吸困难患者中，灰区多见于症状较轻的心衰、舒张性心衰及体重指数增高者。因而灰区并不代表良性预测，更不能代表阴性结果。
NT-proBNP鉴别呼吸困难患者病因是否是急性心衰的最佳截点
另外，上述诊断截点有特定的适用范围，即主要针对急性呼吸困难患者，因此不能用于慢性心衰的鉴别诊断。
五、如何理解正常参考范围、急性心衰的排除截点、诊断截点？
BNP和NT-proBNP主要用于急性心衰的诊断和排除诊断，慢性心衰诊断的可靠性要大打折扣。临床上根据二者特点设定参考值，并根据年龄分层设置了新的诊断截点和排除截点，也是为了提高诊断的特异性，减少急诊资源的浪费和过度医疗。其中，正常参考范围是指绝大多数正常人（排除了可能影响BNP和NT-proBNP水平的因素）NT-proBNP的浓度范围。在该浓度范围内，心衰（急性或慢性）可能性低。排除截点是指低于此截点，不考虑急性心衰。诊断截点是高于此截点，急性心衰可能性高。
然而，目前诊断慢性心衰的BNP、NT-proBNP截点难以确定。慢性心衰患者的BNP、NT-proBNP水平总体低于急性心衰，需要做出更多的鉴别诊断，包括各种可以伴有BNP、NT-proBNP不同程度增高的非心衰疾病，如慢性肺部疾病、肺动脉高压、高血压、房颤等。因而慢性心衰的诊断应遵循相关的流程。
六、检测值位于年龄分界点或诊断截点及其附近时，如何判读？
年龄分层的主要目的是校正肾功能下降对NT-proBNP水平的影响，提高诊断灵敏度和特异性。对位于年龄分界点（如50岁、75岁）及其附近的人群来说，采用较低年龄段的诊断截点，灵敏度相对较高，而采用较高年龄段的诊断截点，特异性较好。临床医生可结合其他指标做进一步判断。比如患者年龄75岁，但其NP-proBNP水平为pg/ml，那么如果按照50-75岁之间的参考值，则应诊断为心衰，其不至于漏诊（敏感性），若按照＞75岁人群的标准则可能误诊（特异性），此时很有必要结合超声、临床症状和体征进行综合判断。
换言之，对年轻人而言，NT-proBNP诊断急性心衰的敏感度高，对于老年人而言，NT-proBNP则特异性好。这一标准对于慢性心衰应谨慎看待。
在结果判读时，需要记住任何一个检测指标都不能给出一个"非黑即白"的结果，因而将检测数值理解为疾病的可能性和严重程度要比理解成有无的意义更大。NT-proBNP是心衰标志物，因而其水平与心衰的可能性、严重程度相关。NT-proBNP水平大于某诊断截点，仅说明存在心衰的可能或心衰可能性较高，但不一定是心衰。因而即使是小于某诊断截点但在该诊断截点附近时，也需要考虑心衰的可能。
七、NT-proBNP升高一定是心衰？为什么要设定灰度区间？
不管是BNP还是NT-proBNP，其水平变化虽然反应了心腔内压力变化，但受多种因素影响。因此临床上对二者均设定了排除截点和诊断截点。而诊断和排除截点之间便为灰色区域，有人将此区域水平定义为BNP和NT-proBNP中度升高。心衰是临床诊断，而非实验室诊断，所以当测值位于灰色区间时，应结合临床，提高诊断准确率。
NT-proBNP中度升高但无急性心衰患者呼吸困难原因
可以影响测值相关因素的有以下几项：
(1)非心衰因素，如心房颤动、败血症、烧伤、卒中、肺部感染、肺癌、肺动脉高压、肺栓塞以及肾功能严重低下可导致NT-proBNP轻度升高。这些因素均为心衰危险因素，因而在此种情况下也要立即查找病因，及时干预，以降低心衰风险。
(2)肾上腺素、糖皮质激素、甲状腺素，都会引起BNP/NT-proBNP水平的升高。而ACEI、β-受体阻滞剂、肾上腺素拮抗剂和利尿剂等会使NT-proBNP浓度降低。
(3)沙坦类、胺碘酮也会使其降低，而洋地黄类药物会使其升高。因此需要在进行药物治疗前测定NT-proBNP的基础水平，作为诊断、预后和疗效评估的参考。
(4)剧烈运动会引起NT-proBNP一过性升高，因此抽血前应避免剧烈运动。
(5)对于二尖瓣狭窄或急性二尖瓣反流患者或心脏射血分数正常的心衰患者，即使症状很严重，NT-porBNP水平也可能较低。对于心衰发作时间低于1h的患者，NT-proBNP可能仍保持较低水平，因此，对于NT-proBNP阴性而临床高度怀疑心衰的病人也应立即查找原因。
小结
1.BNP和NT-proBNP都是诊断急性心力衰竭的利器，对于鉴别心源性哮喘和肺源性哮喘的价值极大。
2.BNP和NT-proBNP各有优缺点，前者有生物活性，但半衰期短，既可人工合成作为药物治疗心衰，也可用作检测指标；后者相对稳定，但受肾功能影响较大，需按年龄进行分层。
3.位于诊断截点以上者诊断心衰的准确性高，位于排除截点以下者，非心源性哮喘可能性极大。中间的灰度区间，需结合临床进行判断。
4.心衰是临床诊断，非实验室诊断，亦非影像学诊断，脱离临床病史、症状体征者，诊断心衰要慎重。
5.无论BNP还是NT-proBNP，不可根据检验报道的参考值一刀切，将其视为"正常"和"异常"两种情况。很多时候，考验一个医生水平的就是灰区时的鉴别诊断。
下期节目，孔医生将跟您一起分享超声心动图的知识，敬请期待！
孔令秋医学硕士，成医院心内科主治医生，毕业于四川大学华西医学中心；主要研究领域为心律失常电生理检查及射频消融手术，以及住院患者床旁超声检查。承担国家及省部级科研项目3项，在《Heart》、《中华医学杂志》、《中华心血管病杂志》、《中华心律失常学杂志》、《中华超声影像学杂志》等期刊发表文章20余篇；主编/译医学专著2部。现为《BMJCaseReports》《心血管外科杂志》等审稿人、四川省医师协会高血压医师分会青年委员、成都市中西医结合学会脑心同治专业委员会委员等。
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