药理学丨镇痛药

来源：心源性哮喘治疗时间：2017-10-31

镇痛药第一节　阿片类药物

一、阿片受体激动药　　吗啡　　　　口服后易吸收，首过消除明显。皮下注射吸收快，30min后可吸收60%，l／3左右与血浆蛋白结合。游离型吗啡可分布于全身各组织器官，仅有少量通过血脑屏障进入脑组织。吗啡可通过胎盘进入胎儿体内，大部分经肝脏代谢，主要从肾排泄，少量通过乳汁和胆汁排泄。　　吗啡是阿片受体激动剂，其镇痛、镇静、抑制呼吸和镇咳等作用均与激动阿片受体有关。1.对CNS作用　　（1）镇痛镇静：具有强大的镇痛作用，明显减轻或消除各种疼痛，对慢性钝痛优于间断性锐痛。还有明显的镇静作用，消除患者的紧张、恐惧、焦虑不安等情绪。镇痛的同时还可出现欣快感，这是吗啡镇痛效果良好的重要因素，同时也是吗啡成瘾的重要原因。　　（2）抑制呼吸：抑制脑干呼吸中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低，肺泡内二氧化碳分压升高。剂量越大，抑制作用就越显著，中毒剂量时，可使呼吸频率减慢至3～4次／分。　　（3）其他作用：①抑制延髓咳嗽中枢，具有强大的镇咳作用。②兴奋动眼神经缩瞳核，引起瞳孔缩小，中毒剂量时瞳孔可呈针尖样大小，此为诊断吗啡中毒的重要依据之一。③兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ）引起恶心呕吐。2.外周作用　　（1）血管扩张：扩张外周阻力血管和容量血管，使血压下降，可引起体位性低血压。由于呼吸抑制，CO2潴留，引起脑血管扩张，颅内压升高。　　（2）对平滑肌作用①可引起便秘，原因有四——A.兴奋胃肠平滑肌，提高胃窦部张力，减慢胃排空速度；B.增加小肠及结肠张力，减弱推进性蠕动，延缓肠内容物通过；C.提高回盲瓣及肛门括约肌的张力，减少消化液分泌，延缓食物消化；D.中枢抑制作用，使便意迟钝。②胆道奥狄括约肌收缩，胆道排空障碍，胆囊内压力升高，引起上腹不适甚至胆绞痛。③降低子宫平滑肌张力，延长产妇分娩时程。④提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难、尿潴留。⑤大剂量收缩支气管平滑肌，诱发或加重哮喘。3.免疫系统　　对免疫系统有抑制作用，包括抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱自然杀伤细胞的细胞毒作用，抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应等。这可能是吗啡吸食者易感染HIV（艾滋病）病毒主要原因。　　　　吗啡是阿片受体激动剂，通过激动阿片受体，减少P物质释放，阻断痛觉冲动传导，从而产生中枢性镇痛作用。

　　1.镇痛1）短期用于急性锐痛，如严重创伤、烧伤及手术等引起的剧痛；2）对于心肌梗死引起的剧痛，如血压正常也可使用；3）长期定量、定时给药用以减轻晚期癌症患者的疼痛；4）对胆绞痛和肾绞痛要加用阿托品----为什么？　　答：吗啡能止痛，但同时会收缩平滑肌，而后者会加重胆绞痛和肾绞痛。所以加用阿托品（M受体阻断剂）来松弛平滑肌。2.心源性哮喘①降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使急促浅表的呼吸得以缓解。②扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷。③镇静作用有利于消除病人的紧张、恐惧、焦虑不安情绪。3.止泻适用于非细菌性急、慢性消耗性腹泻，可选用阿片酊或复方樟脑酊。对细菌感染性腹泻，应同时服用抗菌药。4.复合麻醉　　吗啡具有镇静、镇痛等作用，常作手术前用药，有时也在术中与其他麻醉药物配合，以提高麻醉效果。　　1.耐受性和依赖性连续反复应用后，形成耐受性，表现为吗啡使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。依赖性包括精神依赖性和身体依赖性，一旦停药产生戒断症状。2.一般反应治疗量吗啡可引起眩晕、头痛、恶心呕吐、便秘、嗜睡、呼吸抑制、排尿困难、胆绞痛，还可引起颅内压升高和直立性低血压。3.急性中毒可引起昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小、血压降低甚至休克。呼吸肌麻痹是致死主要原因。　　抢救措施：人工呼吸，吸氧，补液，并使用吗啡拮抗药纳洛酮。4.禁忌证　　禁用于分娩及哺乳妇女、新生儿、支气管哮喘、肺心病、慢性阻塞性肺疾患、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能不全、前列腺肥大、排尿困难、肝功能减退患者和颅脑损伤所致的颅内压升高者。

1.阿片类药物滥用——俗称吸毒　　滥用的药物有海洛因、吗啡、哌替啶、粗制阿片、二氢埃托啡、美沙酮和丁丙诺啡，其中海洛因滥用最多。海洛因极易通过血脑屏障，注射后1min内可产生全身温暖感、精力旺盛和强烈的欣快感，持续45s至数分钟，随后表现为镇静和安宁。　　阿片类药物滥用者停药后6～10h开始出现戒断症状，36～48h症状最严重，3天后逐渐减轻，l周后主要症状徐缓消除，失眠、焦虑、烦躁和不适感会迁延较长一段时间。2.脱毒治疗方法　　（1）药物替代递减法：采用美沙酮或丁丙诺啡等代替海洛因、吗啡等，适用于长时间的维持治疗。　　替代疗法是一种“以小毒攻大毒”的替代和递减性的脱毒治疗方法，国外使用较普遍。　　（2）α2受体激动药：可乐定改善脱毒期间出现的恶心、呕吐、腹痛、出汗、心率加速及血压升高等症状——联系知识点（α2受体激动的效应）。　　（3）自然戒断法：也称冻火鸡疗法或干戒法（戒毒时吸毒者畏寒颤抖、汗毛竖起，浑身起鸡皮疙瘩，犹如火鸡皮），即停掉毒品，靠戒毒者的毅力忍受戒断症状的痛苦。　　（4）亚冬眠疗法：采用盐酸氯丙嗪与异丙嗪联合应用，使患者处于亚冬眠状态，戒断症状在睡眠时出现，痛苦小，费用低。可待因（甲基吗啡）　　具有镇痛和镇咳作用，镇痛为吗啡的1／12，镇咳为吗啡的1／4。无明显镇静作用，几乎不产生欣快感，很少成瘾。临床用于各种手术后疼痛、骨折、癌症疼痛、骨关节疼痛、牙痛、神经痛等中度以上疼痛的止痛。与解热镇痛药合用有协同作用。也作为中枢性镇咳药，用于无痰干咳及剧烈频繁的咳嗽。

第二节　人工合成的镇痛药

　　哌替啶（度冷丁）　　①镇痛强度相当于吗啡的1／10，持续时间2～4h。②抑制呼吸中枢，降低呼吸中枢对CO2的敏感性较吗啡弱。③提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，但作用短暂，不引起便秘，亦无止泻作用。④引起胆道括约肌痉挛，提高胆道内压力，但比吗啡弱。⑤可产生欣快感和成瘾性，但较吗啡弱。　　芬太尼----速效、强效、短效。　　镇痛作用比吗啡强倍。显效快，维持时间短，仅1～2h。临床主要用于各种原因引起的剧痛。与氟哌利多合用于神经松弛镇痛，以完成某些小手术或医疗检查，如烧伤换药、内镜检查等。　　美沙酮（美散痛）----海洛因替代药。　　镇痛作用强度和持续时间与吗啡相当，缩瞳、便秘、升高胆道内压力和抑制呼吸等作用亦较吗啡轻。　　用于创伤、手术后、晚期癌肿等引起的剧痛。也常用于吗啡和海洛因等成瘾者脱毒治疗时的替代药物。　　曲马多　　镇痛作用与喷他佐辛相似，镇咳效力为可待因的1／2。治疗量不抑制呼吸，对心血管功能无明显影响，亦不产生便秘。长期应用也可能产生依赖性。适用于外科、产科手术及晚期肿瘤疼痛等中度及重度急慢性疼痛。

第三节　阿片受体拮抗剂

　　纳洛酮和纳曲酮　　　　本身无明显药理效应，但与阿片受体的亲和力比吗啡强，能阻止吗啡和阿片类物质与阿片受体结合——竞争性拮抗药。　　吗啡中毒患者仅需注射小剂量即能迅速翻转吗啡的作用，l～2min使呼吸抑制现象消失，增加呼吸频率。　　吗啡依赖者应用纳洛酮或纳曲酮后迅速诱发出戒断症状。　　　　用于阿片类药物中毒，迅速缓解呼吸抑制及其他中枢抑制症状，使昏迷患者复苏。还用于乙醇中毒、中重度一氧化碳中毒、缺血性脑血管疾病、心力衰竭等治疗。

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