本文原载于《中华结核和呼吸杂志》年第5期
咳嗽变异性哮喘(coughvariantasthma，CVA)是儿童慢性咳嗽的一个重要病因，目前主要依据临床症状及支气管激发试验诊断。CVA是以气道嗜酸粒细胞(EOS)性浸润为主的慢性炎症，近年来一种新的气道炎症检测手段呼出气一氧化氮(fractionalexhalednitricoxide，FeNO)被证实与嗜酸粒细胞性气道炎症具有良好的相关，且操作简便、重复性好[1]。本研究通过比较不同病因慢性咳嗽患儿的FeNO水平差异，评估其对儿童CVA的诊断与鉴别诊断价值。
对象与方法
1．对象：
纳入年3月至年4月因咳嗽4周，在医院呼吸科门诊就诊的患儿。纳入标准：(1)以咳嗽为主要或唯一症状，病程4周；(2)X线胸片无明显异常；(3)近2周未服用糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂及抗组胺药等对检查造成影响的药物；(4)能够完成相关检查，病因诊断明确；(5)既往无合并其他系统严重疾病影响本研究正常进行者。对照组纳入标准：苏州某小学学生25名，男14名，女11名，年龄6～14岁；体重在正常范围内(BMI为18～26)；近4周内无急性呼吸道感染史；肺功能检查指标正常：FEV1占预计值%≥80%，FEV1/FVC占预计值%70%；常见过敏原皮肤点刺试验阴性。既往无湿疹、过敏性鼻炎、荨麻疹、哮喘等疾病，无家族过敏史。医院伦理委员会批准，所有入选病例家属均签署知情同意书。
参照文献[2]诊断程序进行，具体如下：(1)详尽询问病史和体格检查；(2)胸部X线检查；(3)完善辅助检查包括肺通气功能＋支气管激发试验、诱导痰细胞学分类计数检查、鼻窦CT检查、皮肤变应原试验、食管24hpH值测定、血常规、支原体抗体、结核抗体等；(4)根据检查结果、临床治疗疗效做出诊断。
入选慢性咳嗽患儿84例，其中男39例，女45例，年龄6～12岁，平均年龄(8.1±1.8)岁。病因分布：CVA14例、CVA＋UACS24例、UACS34例、PIC12例。纳入25名健康儿童作为对照，对其进行分组比较，各组间患儿在年龄、性别、体重指数均差异无统计学意义(均P0.05)。
2．FeNO测定：
采用电化学方法eNO测定系统(NioxMinoeNO分析仪，瑞典Aerocrine公司)完成，检测方法按照ATS/ERS操作标准及产品说明书进行[3]，主要检测指标为FeNO(单位为ppb，1ppb＝1×10－9mol/L)，嘱患儿先尽量呼气排空肺内气体，用嘴紧含测定仪滤器，深吸气后以平稳的气流均匀呼气，呼气流速设定为50ml/s，呼出时间为10s，随后读取检测数值。
3．诱导痰细胞学分类计数：
参考文献[4]，使用3%高渗盐水雾化诱导出痰液，使用0.1%二硫苏糖醇(DDT)处理，经37℃水浴、过滤、离心沉淀、沉渣涂片、瑞－吉姆萨染色后进行细胞分类计数。
4．咳嗽症状评估：
依据咳嗽诊断与治疗指南()[5]推荐的简化咳嗽积分表进行咳嗽评估。
5．疾病诊断标准：
参考文献[2]。
6．治疗及随访：
根据咳嗽的诊断与治疗指南(版)推荐的方案治疗，吸入布地奈德μg/d(或等效剂量的其他激素)联合支气管舒张剂治疗。
7．统计学处理：
采用SPSS17.0软件，组间计量资料比较采用方差分析，计数资料比较采用χ2检验。对FeNO诊断CVA的敏感度和特异度，以(1－特异度)为横坐标、敏感度作为纵坐标绘制ROC曲线。结果
1．各组病因检测指标和评估比较见表1。(1)FeNO水平比较：
CVA组与CVA＋UACS组比较，差异无统计学意义(t＝2.，P＝0.)，分别与UACS组比较，差异均有统计学意义(F值分别为20.和21.，均P0.01)。UACS组和PIC组比较差异无统计学意义(F＝2.58，P＝2.)。CVA组和CVA＋UACS组均高于健康对照组(F值分别为10.和13.，均P0.01)。UACS组和PIC组分别与健康对照组两两比较，差异均无统计学意义(均P0.05)。(2)诱导痰EOS%比较：CVA组和CVA＋UACS组比较差异无统计学意义(Z＝1.0，P＝0.)，均高于UACS组和PIC组(Z值分别为9.和12.，均P0.01)，UACS组与PIC组差异无统计学意义(Z＝1.，P＝0.)。4组慢性咳嗽患儿咳嗽症状积分比较差异无统计学意义(均P0.05)。2．随访4周FeNO水平及咳嗽症状积分比较：
对38例诊断CVA患儿均进行吸入糖皮质激素治疗，进行4周随访(表2)，FeNO在4周时与初诊比较，差异有统计学意义(t＝8.，P＝0.)。CVA患儿诱导痰EOS%抗炎治疗后显著下降，在4周时与初诊比较，差异有统计学意义(P0.01)；UACS组和PIC组患儿治疗前后比较，差异无统计学意义(均P0.05)。咳嗽症状积分在4周时与初诊比较，差异有统计学意义(t＝10.，P＝0.)。3．FeNO和诱导痰EOS%及咳嗽症状积分的相关性：
对入选患儿FeNO水平与诱导痰EOS%结果显示二者显著相关(r＝0.，P＝0.，见图1)。对FENO水平与咳嗽症状积分相关(秩相关系数为0.，P0.05，见图2)。4．FeNO对诊断CVA的预测价值：
CVA组和CVA＋UACS组患儿FeNO均值差异无统计学意义(P0.05)，合并诊断为CVA患儿，根据不同的FeNO界值所对应CVA诊断的敏感度和特异度描绘的ROC曲线见图3。曲线下面积为0.94，FeNO最佳界值为25.5ppb，以FeNO≥25.5ppb为标准诊断CVA的敏感度为84.0%，特异度为94.3%，阳性预测值为91.5%，阴性预测值为81.4%。讨论
儿童慢性咳嗽病因复杂，其中CVA是重要病因，多中心研究结果表明，中国儿童慢性咳嗽病因构成中以CVA居首[6]，本研究中诊断CVA患儿占45.2%。CVA是嗜酸粒细胞性气道炎症疾病，FeNO和诱导痰嗜酸粒细胞是目前最重要的气道炎症标志物[6]，通过动态检测气道炎症标志物对CVA的诊断和治疗至关重要，但诱导痰检测操作复杂，难度大，因此动态监测FeNO具有重要意义。本研究结果显示，CVA和CVA＋UACS患儿的FeNO水平和痰嗜酸粒细胞明显高于UACS、PIC患儿和健康对照组，与国内外报道结果一致[7,8]。本课题组既往研究结果显示[9]，UACS和PIC气道均为非嗜酸粒细胞炎症，FeNO水平较低。本研究结果示CVA患儿的FeNO水平显著高于UACS、PIC，但CVA和CVA＋UACS两组FeNO水平无差异，表明CVA合并UACS患儿FeNO水平主要反映下气道嗜酸粒细胞炎症水平。加之UACS和PIC组的FeNO水平和健康对照组差异无统计学意义，提示CVA是儿童常见病因中FeNO明显增高的病因。故FeNO水平增高对CVA诊断有一定提示作用。FeNO不仅可以敏感地反映气道炎症，而且对糖皮质激素治疗反应敏感，在抗炎治疗后很快下降，并伴有咳嗽严重程度的改善[9,10]。本研究中CVA经抗炎治疗后，其FeNO水平和气道EOS性浸润程度明显下降，咳嗽症状明显缓解，与文献报道相符[11,12]，提示抗炎治疗后可以依据FeNO水平的显著降低判断吸入糖皮质激素治疗有效，因此可作为评估激素治疗疗效的指标。而UACS和PIC的嗜酸粒细胞性气道炎症指标无明显变化，既往报道气道嗜酸粒细胞增多者短期抗炎治疗可降低气道嗜酸粒细胞的浸润程度，从而降低FeNO的水平[13]。本研究结果显示FeNO与痰EOS%有明显相关性，与文献报道一致[9]，故在临床上不能开展或不配合诱导痰操作的情况下，FeNO可在一定程度上替代诱导痰嗜酸粒细胞计数检查，辅助CVA的诊断治疗。与咳嗽症状积分亦存在相关，表明FeNO是一个关联慢性咳嗽症状的指标。故在临床上开展动态FeNO检查，可以反映CVA患儿的炎症水平和症状的动态变化。FeNO反映气道嗜酸粒细胞炎症的程度，文献报道[14]FeNO对诊断哮喘的阈值为28ppb，其敏感度为64.3%，特异度为69.9%。国内文献[15]报道，FeNO最佳界值为17.9ppb诊断对儿童哮喘阴性预测值较高。本研究将FeNO对CVA的诊断价值进行预测，结果以25.5ppb为标准诊断CVA的灵敏度和特异度均较高，与国内外界值临近，提示FeNO检测在CVA的诊断中具有重要参考价值。综上所述，CVA患儿的FeNO高于其他病因慢性咳嗽儿童，并反映气道嗜酸粒细胞炎症水平，是诊断儿童CVA的敏感特异性指标。
参考文献（略）
（收稿日期：-02-08）
（本文编辑：吕小东）
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